微藻：有望成為醫(yī)療領(lǐng)域的“萬金油”

微藻是一類個(gè)體微小、結(jié)構(gòu)簡單的植物。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，我們?cè)谑称贰⑸镝t(yī)藥、材料、環(huán)保、能源，乃至航空航天等領(lǐng)域都能看見它的身影。小小的微藻究竟有著怎樣的本領(lǐng)讓它能在各領(lǐng)域表現(xiàn)出色？圍繞這個(gè)問題，生物版今日起特推出“小微藻大用途”系列報(bào)道，帶您看看微藻的“十八般武藝”。

結(jié)構(gòu)簡單、種類繁多的微藻，廣泛分布于海洋、淡水和土壤等生態(tài)系統(tǒng)。在這個(gè)“大家族”中，個(gè)別藻類憑借特殊結(jié)構(gòu)，有望在醫(yī)用領(lǐng)域一展所長。

近日，浙江大學(xué)周民教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院陶偉教授團(tuán)隊(duì)，在國際期刊《自然·通訊》發(fā)表研究論文介紹，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)將鈍頂螺旋藻經(jīng)簡單的脫水—復(fù)水化處理，裝載上輻射防護(hù)藥物氨磷汀，制備出了可口服的螺旋藻—氨磷汀遞送系統(tǒng)。

動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，這一遞送系統(tǒng)在整個(gè)小腸內(nèi)表現(xiàn)出全面的防護(hù)作用，優(yōu)于游離藥物和腸溶性膠囊，能在不影響腫瘤治療效果的情況下防止放療導(dǎo)致的腸道損傷，延長生存期，還可避免氨磷汀的長期毒性，對(duì)腸道微生物群穩(wěn)態(tài)起保護(hù)作用。

“微藻種類龐大，約有3萬多種記錄在冊(cè)，目前只有超過15種微藻被用于醫(yī)學(xué)界?？紤]到培養(yǎng)成本和應(yīng)用價(jià)值等條件，醫(yī)學(xué)中常用的微藻種類較多，包括藍(lán)藻門、綠藻門、紅藻門等。”周民告訴記者，由于微藻易獲取、易培養(yǎng)且具有獨(dú)特的表面結(jié)構(gòu)及豐富的活性物質(zhì)，在生物成像、藥物遞送、乏氧腫瘤治療、傷口愈合等方面有巨大的應(yīng)用價(jià)值。

利用活性表面 進(jìn)行藥物遞送

“傳統(tǒng)藥物遞送系統(tǒng)具有藥物作用時(shí)間短、生物利用度差、合成困難等缺點(diǎn)。而微藻來源廣泛、培養(yǎng)成本低，活性表面大且可有效吸附功能分子、金屬元素等，近幾年已作為載體被廣泛用于藥物遞送系統(tǒng)的構(gòu)建。”周民說。

比如2020年4月，周民團(tuán)隊(duì)在期刊《微尺度》發(fā)表成果，利用螺旋藻的特性，將小分子化療藥物阿霉素加載至螺旋藻上，合成載藥系統(tǒng)。研究顯示，螺旋藻帶有負(fù)電荷的表面可通過靜電吸附裝載帶正電荷的小分子藥物，其細(xì)胞膜上的水通道和連接孔也允許小分子通過并進(jìn)入膜內(nèi)，顯示出了對(duì)藥物的較高負(fù)載效率。

腫瘤細(xì)胞在快速增殖中會(huì)消耗大量的氧氣，導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)部存在缺氧微環(huán)境，這是眾多腫瘤治療方法出現(xiàn)耐受現(xiàn)象的原因之一。靶向供氧到腫瘤部位，是提升放療和光動(dòng)力治療效果的突破點(diǎn)之一。

含有豐富葉綠素的微藻，具備一定的生物傳感能力。近年來，許多科研人員著眼于利用微藻光合作用原位產(chǎn)氧，改善腫瘤組織內(nèi)部的乏氧情況，增強(qiáng)腫瘤治療效果。

“同時(shí)，微藻表面積較大，磁化硅藻可裝載大量藥物，并在磁場控制下實(shí)現(xiàn)靶向運(yùn)輸和藥物緩釋。”周民介紹，團(tuán)隊(duì)2年前曾研制出一款微納機(jī)器人，以微藻作為活體支架，附著磁性涂層，在外部磁場控制下，使其定向運(yùn)動(dòng)至腫瘤組織，再通過體外光照，讓微藻原位產(chǎn)生氧氣來減輕腫瘤乏氧微環(huán)境，提高放療效率。

光合作用產(chǎn)氧 促進(jìn)傷口愈合

在傷口處涂些特制藥膏，再用激光照射處理，藥膏含有的微藻成分即可產(chǎn)生活性氧，會(huì)對(duì)使傷口感染的厭氧菌進(jìn)行“阻擊”……這類方式如今已不鮮見。

傷口愈合可以分為炎性期、增生期和重塑期三個(gè)階段，每個(gè)階段都有氧氣的參與，其中細(xì)胞增殖、新生血管生成、膠原合成等修復(fù)活動(dòng)尤其離不開氧氣。但傷口中普遍存在的血管破裂或收縮會(huì)妨礙供氧，導(dǎo)致組織缺氧，不利于傷口愈合。

浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院博士研究生張東曉表示，增加傷口局部的氧氣濃度能有效加快傷口愈合，以往臨床上采用的高壓氧療或局部氣體氧療等方法，對(duì)皮膚穿透性一般。微藻是天然的光合生物，在加快傷口愈合方面有用武之地。

目前，全球糖尿病患者人數(shù)眾多。但鮮為人知的是，其中約25%的糖尿病患者終生面臨慢性傷口不愈的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病患者往往會(huì)由于傷口缺氧，導(dǎo)致新生血管生成障礙，慢性傷口難以愈合，引發(fā)糖尿病足潰瘍，嚴(yán)重的甚至?xí)仁够颊呓刂?/p>

2020年5月，南京大學(xué)胡一橋、吳錦慧團(tuán)隊(duì)在國際期刊《先進(jìn)科學(xué)》發(fā)表研究成果。團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出一種由活性微藻水凝膠制成的產(chǎn)氧貼片，可以原位產(chǎn)生穿透皮膚的溶解氧，穿透效率較傳統(tǒng)局部氣態(tài)氧治療高近100倍。

經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明，該貼片遞送的溶解氧可以有效促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖、角質(zhì)層細(xì)胞的遷移以及內(nèi)皮細(xì)胞的血管分化，并促進(jìn)糖尿病小鼠的慢性傷口愈合和皮瓣移植的存活。

張東曉介紹，國外已有科學(xué)家創(chuàng)造性地將基因修飾的萊茵衣藻植入外科縫線中，由此制造出的具有光合作用的縫線，能持續(xù)釋放氧氣及重組人源生長因子，有效地促進(jìn)傷口愈合。近年來，對(duì)微藻制造縫線或貼片等的相關(guān)研究逐漸增多，經(jīng)由微藻制造的縫線或貼片成本低廉、合成簡單，具有較高的臨床轉(zhuǎn)化及商業(yè)化價(jià)值。

自帶熒光特性 輔助醫(yī)學(xué)成像

據(jù)了解，由于微藻中富含葉綠素等光合色素，具有熒光特性，因此無需任何額外熒光標(biāo)記即可實(shí)現(xiàn)體內(nèi)的無創(chuàng)追蹤，是其作為藥物遞送載體的“加分項(xiàng)”。

“微藻具有‘診療一體化’的性能，可用于醫(yī)學(xué)影像引導(dǎo)下的診斷和治療，既能增強(qiáng)治療效果，又能持續(xù)監(jiān)測病灶發(fā)展。”張東曉舉例道，硅藻便是優(yōu)秀的生物成像材料，其外殼是由二氧化硅組成的六邊形微孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。2018年，國外研究人員利用硅藻精密的納米多孔結(jié)構(gòu)及光子晶體特征開發(fā)出用于超靈敏熒光免疫分析的生物傳感器，與具有同樣功效的非硅藻生物傳感器相比，光譜信號(hào)大大增強(qiáng)。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，相較于傳統(tǒng)的表面增強(qiáng)拉曼散射免疫分析，這一傳感器對(duì)小鼠免疫球蛋白G的檢測精度提高了10—100倍。

距離臨床應(yīng)用 尚有一段距離

周民表示，越來越多的研究證明，微藻的不同給藥方式，包括口服、注射或外用等均具有良好的生物相容性和安全性，還可通過泌尿系統(tǒng)代謝排出體外。但目前微藻的醫(yī)用研究多局限于小鼠等小動(dòng)物模型，距離真正臨床應(yīng)用還需更多數(shù)據(jù)支持。

此外，微藻的開發(fā)、培養(yǎng)和規(guī)模化生產(chǎn)也阻礙著微藻生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。據(jù)了解，微藻產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)受限于脫水和收獲兩個(gè)過程，藻類細(xì)胞顆粒尺寸不均、細(xì)胞膜表面較強(qiáng)的電負(fù)性以及生長頻率過快是這兩個(gè)過程主要面臨的挑戰(zhàn)。

周民表示，為解決以上問題，科學(xué)家們通常將浮選法應(yīng)用于微藻生產(chǎn)，該方法收獲效率高于88.8%，且易于實(shí)現(xiàn)微藻富集，具有操作性強(qiáng)、成本低等優(yōu)點(diǎn)。因此，正被嘗試運(yùn)用于微藻的規(guī)模化生產(chǎn)。期待未來有更多的研究者投入微藻的相關(guān)研究，為促進(jìn)人類健康作出貢獻(xiàn)。