細胞修復DNA損傷新機制揭示

3月30日發(fā)表在《自然》和《自然·通訊》上的兩項新研究，為細胞如何持續(xù)修復其DNA中的受損部分提供了一幅全新的圖景，引發(fā)對DNA修復領(lǐng)域的一些基本理論的重新思考。

由美國紐約大學格羅斯曼醫(yī)學院研究人員領(lǐng)導的這項工作圍繞DNA分子展開。DNA分子很容易受到細胞新陳代謝、毒素和紫外線的破壞。由于DNA受損可能導致有害的DNA突變和死亡，因此細胞進化出了DNA修復機制。然而，該領(lǐng)域的一個重大的懸而未決的問題是，這些細胞如何在未損壞的DNA的“廣闊領(lǐng)域”中快速搜索并找到罕見的損傷區(qū)域。

過去的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一種重要的搜索機制——轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復（TCR）依賴于RNA聚合酶，這是一種沿著DNA鏈向下運動的大型蛋白質(zhì)機器（復合體），它在將指令轉(zhuǎn)錄成RNA分子時讀取DNA“字母”的密碼，然后RNA分子指導蛋白質(zhì)的構(gòu)建。然而，研究人員表示，此前被廣泛接受的觀點，甚至包括獲得2015年諾貝爾化學獎的研究，都誤解了TCR機制。

此前研究認為，TCR在修復中發(fā)揮的作用相對較小，因為它依賴于一個假定的TCR因子，該因子對DNA修復只有微小的貢獻。而全基因組修復（GGR），被認為掃描和修復了大部分DNA而不依賴于轉(zhuǎn)錄。這兩個過程都被認為為核苷酸切除修復（NER）奠定了基礎(chǔ)。

然而，兩項新研究一致認為，基于對活大腸桿菌細胞DNA修復的首創(chuàng)多階段分析，大多數(shù)NER是與RNA聚合酶偶聯(lián)，后者掃描整個細菌遺傳密碼以尋找損傷區(qū)域。

發(fā)表于《自然》雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，RNA聚合酶是組裝整個NER復合體的支架，也是DNA損傷的主要傳感器。結(jié)果表明，NER的主要酶UvrA和UvrB不能自行定位大多數(shù)病變，而是通過RNA聚合酶傳遞給它們。

第二項發(fā)表于《自然·通訊》雜志的研究則表明，蛋白質(zhì)Rho可發(fā)出信號，告訴RNA聚合酶停止讀取全基因信息。實驗表明，細菌的細胞抑制了蛋白質(zhì)Rho的活動，這意味著停止信號減弱，因此RNA聚合酶會繼續(xù)讀取，并將修復酶傳遞到整個基因組中遇到的DNA損傷的地方。

《自然》雜志研究報告的第一作者、努德勒實驗室博士后學者比諾德·巴拉蒂博士說，根據(jù)新發(fā)現(xiàn)推測，包括人類細胞在內(nèi)的真核生物也在全基因范圍內(nèi)使用RNA聚合酶進行有效的修復。未來，研究團隊計劃確認是否存在適用于全基因的TCR，如果得到證實，將探索未來是否可以安全地促進修復DNA損傷，從而對抗衰老或疾病。（實習記者張佳欣）