莎普愛思評(píng)審專家：其臨床有效性爭(zhēng)議22年前就存在

（原標(biāo)題：評(píng)審參與者：莎普愛思滴眼液的臨床有效性爭(zhēng)議22年前就存在）

輿論聚焦下的莎普愛思滴眼液，眼下遭遇最為致命的質(zhì)疑是它的臨床有效性。

12月6日，食藥監(jiān)總局官網(wǎng)掛出通知，要求浙江省食品藥品監(jiān)督管理局督促浙江莎普愛思藥業(yè)股份有限公司，針對(duì)該公司生產(chǎn)的芐達(dá)賴氨酸滴眼液（商品名：莎普愛思），盡快啟動(dòng)臨床有效性試驗(yàn)，并于三年內(nèi)將評(píng)價(jià)結(jié)果報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心。

而對(duì)于這款白內(nèi)障治療藥品臨床有效性的質(zhì)疑，早在22年前的1995年，莎普愛思通過臨床二期試驗(yàn)申報(bào)時(shí)，就已經(jīng)存在。

12月13日，曾參加莎普愛思臨床試驗(yàn)評(píng)審的專家、原中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)主任委員、國(guó)際眼科科學(xué)院院士趙家良教授接受澎湃新聞采訪時(shí)表示，當(dāng)時(shí)的評(píng)審委員會(huì)內(nèi)對(duì)莎普愛思提交的報(bào)告存在不同的意見，有不少專家提出了反對(duì)。

趙家良表示，當(dāng)時(shí)主要的爭(zhēng)議點(diǎn)集中在莎普愛思試驗(yàn)中采用的有效性標(biāo)準(zhǔn)，在“最能說明療效的客觀性指標(biāo)”晶狀體渾濁度上，莎普愛思并未能獲得較好的結(jié)果。

22年前臨床試驗(yàn)的有效性標(biāo)準(zhǔn)爭(zhēng)議

根據(jù)莎普愛思披露的數(shù)據(jù)，1995年，原上海醫(yī)科大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院等6家單位完成了二期臨床研究，結(jié)果顯示：0.5%芐達(dá)賴氨酸滴眼液對(duì)延緩老年性白內(nèi)障發(fā)生及改善或維持視力有一定作用。1998年由北京同仁醫(yī)院牽頭，北京醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院等17家醫(yī)院進(jìn)行了三期臨床試驗(yàn)，其總有效率為73.73%，與二期臨床結(jié)論相似。

趙家良表示，當(dāng)時(shí)主要的爭(zhēng)議點(diǎn)集中在莎普愛思試驗(yàn)中采用的有效性標(biāo)準(zhǔn)。

據(jù)了解，當(dāng)時(shí)莎普愛思采納了三個(gè)指標(biāo)來說明臨床結(jié)果的有效——視力、晶狀體渾濁度和舒適度。其中，視力指標(biāo)呈現(xiàn)良性結(jié)果，舒適度也符合要求，但在晶狀體渾濁度上并未給出具有說服力的結(jié)果。

“我認(rèn)為在這個(gè)三個(gè)指標(biāo)中，只有晶狀體渾濁度，是最能說明療效的客觀性指標(biāo)，但莎普愛思在該項(xiàng)上并未能獲得較好的結(jié)果。”趙家良認(rèn)為，視力不是客觀因素，不太適合作為證明療效的標(biāo)準(zhǔn)，而舒適度也不能代表療效本身。

同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院眼科主任崔紅平也向澎湃新聞表達(dá)了相同的觀點(diǎn)，“視力因素受主觀影響較大，患者的心理暗示作用、測(cè)試時(shí)的心理生理狀況、測(cè)試環(huán)境等，都會(huì)影響到視力結(jié)果；而舒適度是所有滴眼液都需要達(dá)標(biāo)的指標(biāo)，不能用來說明有效。”

他指出，視力結(jié)果本身是重要的參考，但要用來證明藥物有效，必須和晶狀體混濁度結(jié)合來看，“比如，視力提高的程度，是不是與晶狀體透光率的改善成比例。”

可見的是，莎普愛思二期臨床試驗(yàn)研究組1998年發(fā)表在《中國(guó)眼耳鼻喉科雜志》上的文章，已經(jīng)探討了該項(xiàng)臨床研究局限性。

研究者指出，“白內(nèi)障藥物療效評(píng)價(jià)在國(guó)內(nèi)目前條件下相當(dāng)困難，主要缺乏客觀指標(biāo)。我們采用主訴視力及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表視力均為主觀指標(biāo)，晶狀體渾濁度變化雖是客觀指標(biāo)，但白內(nèi)障是一個(gè)緩慢進(jìn)展性疾病，晶狀體渾濁度變化很難短期內(nèi)通過裂隙等顯微鏡分辨。結(jié)果顯示，無論是藥用組、對(duì)照組，絕大部分患者晶體渾濁度無明顯變化。”

對(duì)于晶狀體渾濁度指標(biāo)沒有顯著變化，崔紅平認(rèn)為，也與試驗(yàn)不嚴(yán)謹(jǐn)有關(guān)，“報(bào)告里說，當(dāng)時(shí)的試驗(yàn)觀察時(shí)間只有半年，實(shí)際上白內(nèi)障的病程發(fā)展是很慢的，這個(gè)時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。”

主要作用成分對(duì)治療白內(nèi)障到底有沒有用

據(jù)了解，白內(nèi)障藥物的中能夠起到抑制白內(nèi)障發(fā)展的主要成分，是醛糖還原酶抑制劑和鈣通道阻斷劑。

趙家良告訴澎湃新聞?dòng)浾咧赋?，莎普愛思的作用成分主要是前者?ldquo;醛糖還原酶是一種會(huì)促進(jìn)白內(nèi)障發(fā)展的酶，醛糖還原酶抑制劑可以阻止這種酶的產(chǎn)生，通過這樣的原理起到緩解的作用。所以當(dāng)時(shí)它被認(rèn)為是有效的。”

崔紅平則認(rèn)為，僅依據(jù)這一點(diǎn)就認(rèn)為莎普愛思可以治療白內(nèi)障是存在爭(zhēng)議的：“白內(nèi)障的致病原因很多，醛糖還原酶抑制劑對(duì)于糖尿病性白內(nèi)障的作用會(huì)多一些，但對(duì)老年性白內(nèi)障作用很小。問題就在于莎普愛思說明的適應(yīng)癥是早期老年性白內(nèi)障。”

“但我們臨床醫(yī)生認(rèn)為，對(duì)于糖尿病性白內(nèi)障，莎普愛思的作用也僅是理論上的有效。”崔紅平又補(bǔ)充強(qiáng)調(diào)，“即便能夠抑制所有醛糖還原酶產(chǎn)生，白內(nèi)障就不會(huì)發(fā)生了嗎？對(duì)于這個(gè)問題現(xiàn)在學(xué)術(shù)上還沒有定論。”

爭(zhēng)議藥物是如何上市的

在趙家良看來，以莎普愛思為代表的治療白內(nèi)障藥物的上市，是當(dāng)時(shí)的國(guó)情決定的。

1983年，Angelini制藥公司研制的芐達(dá)賴氨酸（bendazaclysine）在意大利上市。

“這對(duì)國(guó)內(nèi)研究治療白內(nèi)障的專家來說是個(gè)鼓舞。因?yàn)樵谏鲜兰o(jì)八九十年代，手術(shù)條件夠不上，大家都希望能找到一種藥物治療的方法，所以在芐達(dá)賴氨酸在歐洲獲批以后，國(guó)內(nèi)也想推出這樣的藥。”

趙家良表示，對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企前赴后繼地展開白內(nèi)障滴眼液的研發(fā)，他表示理解，“但當(dāng)時(shí)我們希望能夠在臨床報(bào)告里看到這個(gè)藥物對(duì)晶狀體渾濁情況的顯著改變，但由于那個(gè)年代測(cè)試技術(shù)并不完善，無法量化這一結(jié)果，再加上白內(nèi)障是一個(gè)慢性發(fā)展的過程，一段時(shí)間內(nèi)的觀察并不顯著。所以晶狀體渾濁度這個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)在當(dāng)時(shí)并未得到重視。”

資料顯示，上個(gè)世紀(jì)90年代初，莎普愛思開始進(jìn)行芐達(dá)賴氨酸的仿制藥研究；1998年獲批上市；2005年，經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局審查轉(zhuǎn)為非處方藥。

崔紅平表示，除了歷史原因，市場(chǎng)需求同樣是推動(dòng)作用。

“這個(gè)需求不光是廠家的需求，患者的需求也非常大。”崔紅平說，“很多病人心理上排斥手術(shù)，藥物治療對(duì)他們來說起到一種安慰作用。我們醫(yī)生雖然知道滴眼液對(duì)白內(nèi)障是沒有效果的，在病人的要求下，我們也會(huì)開藥給他，就是希望不要因?yàn)樾睦砩系慕箲]而加重病情，但最終還是建議手術(shù)。”

專家：藥效再評(píng)價(jià)不應(yīng)限于莎普愛思

隨著莎普愛思事件的發(fā)酵，12月7日，國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)文稱，要求莎普愛思盡快啟動(dòng)臨床有效性試驗(yàn)，并于三年內(nèi)將評(píng)價(jià)結(jié)果報(bào)總局藥品審評(píng)中心。

在趙家良看來，單單進(jìn)行莎普愛思的再評(píng)價(jià)是不夠的，所有已經(jīng)上市的芐達(dá)賴氨酸滴眼液都應(yīng)當(dāng)拿出最新的療效有效性證據(jù)。

“當(dāng)時(shí)上的這些藥都是合法合規(guī)的，不是假藥，但我們對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)在進(jìn)步。”趙家良說道，“一個(gè)藥物上市以后有三種可能：被證明安全且有效、安全但沒效、有效但不安全，芐達(dá)賴氨酸滴眼液就屬于第二種。”

根據(jù)國(guó)家食藥監(jiān)總局網(wǎng)站的備案信息，目前國(guó)內(nèi)獲批上市的芐達(dá)賴氨酸滴眼液包括莎普愛思在內(nèi)共有11個(gè)廠家的產(chǎn)品。除此之外，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，適應(yīng)癥與治療白內(nèi)障有關(guān)的滴眼液還有還原型谷胱甘肽滴眼液、牛磺酸滴眼液、吡諾克辛鈉滴眼液、法可林滴眼液等8個(gè)品種，涉及國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口品牌產(chǎn)品近百個(gè)。

崔紅平多次公開表示，所有宣稱治療白內(nèi)障的藥物，包括滴眼液、口服劑都是無效的。“但為什么現(xiàn)在爭(zhēng)議最大的是莎普愛思？”崔紅平說：“一方面是它濫打廣告，其實(shí)背后的原因是除了芐達(dá)賴氨酸滴眼液之外，大部分治療白內(nèi)障的滴眼液都是處方藥，控制在醫(yī)院手中，而這類藥物沒有用在醫(yī)生中是有共識(shí)的，所以其他類似的產(chǎn)品用量非常有限，也就很少看到糾紛。”