“超級(jí)真菌”現(xiàn)身30多個(gè)國(guó)家地區(qū) 來(lái)源不明鑒別困難

新的致病真菌不斷出現(xiàn)

上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室用科馬嘉念珠菌顯色培養(yǎng)基鑒定國(guó)內(nèi)外耳念珠菌，均呈現(xiàn)出粉色。也有研究表示，耳念珠菌在培養(yǎng)基中會(huì)呈現(xiàn)白色，這主要與不同耳念珠菌菌株特征或培養(yǎng)基的染色劑有關(guān)。

“超級(jí)真菌”來(lái)襲

《中國(guó)新聞周刊》記者/李明子

本文首發(fā)于總第896期《中國(guó)新聞周刊》

去年4月5日，北京某醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室收治了一名剛出生71天的嬰兒，這個(gè)出生時(shí)不到1公斤的早產(chǎn)兒被敗血癥、貧血、低血糖、高痙攣等多種疾病折磨。21天后，另一名剛出生的早產(chǎn)兒也被送到了同一重癥監(jiān)護(hù)室，后者出現(xiàn)了呼吸困難并逐漸加重等癥狀。

醫(yī)生在兩名嬰兒的血液樣本中發(fā)現(xiàn)了同一種“新型”病原真菌“耳念珠菌”。因其對(duì)一種或多種抗真菌藥物具有耐藥性和高達(dá)60%的死亡率，耳念珠菌又被稱為“超級(jí)真菌”，它以免疫系統(tǒng)薄弱的人為獵物，已經(jīng)蔓延到全球30多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。

美國(guó)《紐約時(shí)報(bào)》4月6日?qǐng)?bào)道，紐約市西奈山醫(yī)院去年5月為一名老年男子做腹部手術(shù)時(shí)，發(fā)現(xiàn)他感染了耳念珠菌。老人最終在重癥監(jiān)護(hù)室隔離90天后死亡，而這種致命真菌卻頑強(qiáng)地存活下來(lái)，并占領(lǐng)了整個(gè)病房，院方為此對(duì)墻壁、病床、門、水槽、電話都進(jìn)行了特殊消毒，甚至拆除了部分天花板和地板。

據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心(CDC)追蹤，截至今年3月29日，耳念珠菌已經(jīng)在紐約、新澤西和伊利諾伊等12個(gè)州出現(xiàn)爆發(fā)性流行，感染病例上升到587宗，近50%的感染者在90天內(nèi)身亡。

幸運(yùn)的是，中國(guó)兩名感染耳念珠菌的新生兒在治療1~2個(gè)月后均治愈出院。“截至目前，中國(guó)已確認(rèn)18例超級(jí)真菌臨床感染病例，我們還在持續(xù)監(jiān)測(cè)，但總體上還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)美國(guó)那樣的爆發(fā)性流行感染。”中國(guó)工程院院士、上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任廖萬(wàn)清告訴《中國(guó)新聞周刊》。

“超級(jí)真菌”現(xiàn)身中國(guó)

“超級(jí)真菌能長(zhǎng)時(shí)間存活于患者和醫(yī)護(hù)人員的皮膚及醫(yī)院設(shè)施表面，若感染控制措施不力，容易導(dǎo)致院內(nèi)爆發(fā)性感染。”北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部檢驗(yàn)學(xué)系主任、北京大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科主任王輝說(shuō)。她與中科院微生物研究所真菌學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員黃廣華分別率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，共同發(fā)現(xiàn)了中國(guó)首例耳念珠菌臨床感染病例。

黃廣華現(xiàn)任上海復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院特聘教授。2018年1月，當(dāng)他得知王輝在一位76歲患者身上分離到耳念珠菌后，馬上與王輝取得聯(lián)系，兩人分工合作，整個(gè)春節(jié)都在加班。4個(gè)月后，兩人聯(lián)合在國(guó)際期刊《新發(fā)病原體及感染》上報(bào)道了中國(guó)首株耳念珠菌。

耳念珠菌在標(biāo)準(zhǔn)科馬嘉培養(yǎng)皿中，呈白色或粉色，表面像乳液一樣光滑。這種超級(jí)真菌的部分分離株對(duì)臨床上常用的三大類抗真菌藥物(唑類、多烯類和棘白霉素類)具有很高的耐藥性。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心總結(jié)的數(shù)據(jù)是，90%以上的分離株對(duì)一種抗真菌藥物耐藥，至少30%的菌株對(duì)兩類以上藥物具有耐受性。

與其他國(guó)家報(bào)道的多重耐藥性不同，中國(guó)首株耳念珠菌對(duì)臨床常用抗真菌藥物均較為敏感。然而，在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)研究人員用氟康唑等一線抗真菌藥物持續(xù)作用48小時(shí)或更久，便會(huì)誘導(dǎo)出耳念珠菌的耐藥性。“真菌在不斷進(jìn)化，適應(yīng)新的環(huán)境，它們的進(jìn)化速度要比人快得多。”黃廣華對(duì)《中國(guó)新聞周刊》說(shuō)。

由于常規(guī)的消毒劑很難將耳念珠菌從醫(yī)療器械表面清除，黃廣華團(tuán)隊(duì)還研究了其他消毒用化學(xué)試劑，并發(fā)現(xiàn)硫酸銅對(duì)超級(jí)真菌具有很強(qiáng)的生長(zhǎng)抑制作用，這為醫(yī)院內(nèi)感染防治、清除耳念珠菌提供了新途徑。

王輝團(tuán)隊(duì)在發(fā)現(xiàn)首例臨床感染后，馬上對(duì)患者進(jìn)行了床旁隔離，并全程監(jiān)測(cè)，并未在患者周圍環(huán)境檢測(cè)到新的感染。黃廣華還對(duì)真菌形態(tài)做了研究，首次發(fā)現(xiàn)耳念珠菌的菌絲形態(tài)，同時(shí)，多細(xì)胞聚集形態(tài)比單細(xì)胞形態(tài)下的耳念珠菌耐藥性更強(qiáng)；他還建立了一種新的毒性檢測(cè)模型，通過(guò)大蠟螟和小鼠的感染模型實(shí)驗(yàn)看出，耳念珠菌的毒力遠(yuǎn)低于另一種常見(jiàn)病原真菌白念珠菌。

此后，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科主任尚紅及其團(tuán)隊(duì)鑒定出15名住院患者感染了耳念珠菌，中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院在北京某醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室又鑒定出2例。“至此，中國(guó)大陸共確認(rèn)18例耳念珠菌臨床感染病例，我們還在持續(xù)監(jiān)測(cè)。”廖萬(wàn)清表示，在廣西、內(nèi)蒙古、浙江、江蘇、海南、廣東、河北、陜西等很多個(gè)省區(qū)，他所在的院士工作站都在監(jiān)測(cè)耳念珠菌的情況。

“從現(xiàn)有文獻(xiàn)看，感染者大多會(huì)有原因不明的發(fā)高燒，各種藥物治療無(wú)效，并伴隨各種器官衰竭、呼吸衰竭等表現(xiàn)。”廖萬(wàn)清介紹說(shuō)。

“早產(chǎn)兒、低出生體重兒以及老年患者，由于自身免疫系統(tǒng)較弱而被認(rèn)為是高危患者，死亡率極高。耳念珠菌感染患者一般都伴有其他嚴(yán)重的疾病，這進(jìn)一步增加了病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)。”貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科醫(yī)生黃倩等人在《“超級(jí)真菌”耳念珠菌研究進(jìn)展》一文中總結(jié)了易感人群和環(huán)境特征。

耳念珠菌能夠在干燥和潮濕的表面、床上用品、地板、水槽、空氣、床上、皮膚、鼻腔和病人的內(nèi)部組織等不同環(huán)境長(zhǎng)時(shí)間存活，引發(fā)血液、肺部、尿道、表傷口感染以及耳道等部位的感染，對(duì)使用醫(yī)療輔助設(shè)備如尿管等內(nèi)置導(dǎo)管、呼吸器械、長(zhǎng)期住院，重癥監(jiān)護(hù)病房患者，或免疫系統(tǒng)疾病患者如艾滋病、糖尿病等，尤為危險(xiǎn)。

此外，對(duì)耳念珠菌的鑒別存在一定困難，傳統(tǒng)的生化鑒定方法很難鑒定超級(jí)真菌，目前主要使用質(zhì)譜技術(shù)和分子生物學(xué)這兩種方法。據(jù)第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院皮膚科主治醫(yī)師方文捷介紹，當(dāng)病人出現(xiàn)不明原因發(fā)熱且用藥無(wú)效時(shí)，臨床醫(yī)生會(huì)讓患者抽血檢驗(yàn)是否有真菌感染。血樣到檢驗(yàn)科后，放在培養(yǎng)皿上培養(yǎng)，一段時(shí)間后，培養(yǎng)皿上會(huì)出現(xiàn)多個(gè)菌落，這時(shí)醫(yī)生會(huì)選取一兩個(gè)菌落做質(zhì)譜分析或一代基因測(cè)序，以確認(rèn)真菌種類。但由于儀器使用成本較高，不會(huì)將全部菌落都拿去分析，能否挑中超級(jí)真菌，則十分依賴檢驗(yàn)醫(yī)生的知識(shí)水平和經(jīng)驗(yàn)。

“很有可能漏檢”，多位受訪對(duì)象都表達(dá)了這一觀點(diǎn)。不僅在挑選菌落的環(huán)節(jié)容易出現(xiàn)漏檢，在后續(xù)分析階段，很多醫(yī)院還不具備質(zhì)譜儀等先進(jìn)檢驗(yàn)設(shè)備。除大型三甲醫(yī)院，肯花300多萬(wàn)元人民幣買一臺(tái)質(zhì)譜儀的醫(yī)院在中國(guó)并不普遍。

基因組分析已經(jīng)證實(shí)了耳念珠菌有多個(gè)毒力因子編碼基因。從基因角度分析，中國(guó)分離出的耳念珠菌與美國(guó)等地菌株的毒性差異并不大，“中國(guó)病例報(bào)道少，并不意味著中國(guó)境內(nèi)的耳念珠菌感染或攜帶者很少。這可能是由于目前大多數(shù)醫(yī)院的鑒定能力有限，不能分離和準(zhǔn)確鑒定出耳念珠菌。”《“超級(jí)真菌”耳念珠菌研究進(jìn)展》一文總結(jié)道。

2017年起，廖萬(wàn)清團(tuán)隊(duì)發(fā)表了數(shù)篇論文呼吁中國(guó)提高對(duì)耳念珠菌的重視和預(yù)防，其所在的院士工作站也一直在監(jiān)測(cè)耳念珠菌的情況，遍布廣西、內(nèi)蒙古、浙江、江蘇、海南、廣東、河北、陜西等很多個(gè)省區(qū)。圖/受訪者提供

從何而來(lái)？

2016年6月24日，美國(guó)疾控中心發(fā)出警報(bào)，呼吁全美相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)高度警惕耳念珠菌感染，盡快建立相應(yīng)防治策略，防止該菌擴(kuò)散和侵襲性疾病的蔓延，并設(shè)立了官方電子郵件回答相關(guān)問(wèn)題。據(jù)《紐約時(shí)報(bào)》報(bào)道，真菌研究小組成員原以為“每個(gè)月會(huì)收到一條消息”，沒(méi)想到幾周后，收件箱爆滿。

五個(gè)月后，美國(guó)疾控中心官方網(wǎng)站通報(bào)，發(fā)現(xiàn)了“超級(jí)真菌”耳念珠菌，已經(jīng)造成至少13人感染，4人死亡。與十年前首次發(fā)現(xiàn)耳念珠菌相比，人們對(duì)它的認(rèn)知已經(jīng)發(fā)生了巨大的轉(zhuǎn)變。2009年，日本醫(yī)生第一次在一名女患者的外耳道分泌物中發(fā)現(xiàn)耳念珠菌，但當(dāng)時(shí)還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它的致命性。

兩年后，這個(gè)看似無(wú)害的真菌出現(xiàn)在韓國(guó)水原大學(xué)醫(yī)學(xué)院檢驗(yàn)科醫(yī)生李偉橋(音譯，Wee Gyo Lee)的研究中。他發(fā)現(xiàn)耳念珠菌引起了3名患者出現(xiàn)真菌性敗血癥，證明此種病原體能夠引起侵襲性血行感染。另一位荷蘭微生物學(xué)家杰克·梅斯也于2012年發(fā)現(xiàn)了類似的情況，他當(dāng)時(shí)正在分析印度四家醫(yī)院的18名患者的血液感染樣本，在其中發(fā)現(xiàn)了這種真菌的身影。此后不久，世界各地似乎每個(gè)月都會(huì)出現(xiàn)耳念珠菌感染的報(bào)道。

“耳念珠菌的傳播方式還不清晰，目前已知的是，英國(guó)一家醫(yī)院的神經(jīng)科重癥監(jiān)護(hù)病房出現(xiàn)的耳念珠菌感染，最可能的傳播方式是腋窩體溫計(jì)在重復(fù)使用后造成交叉感染。”黃廣華介紹說(shuō)，一旦人體攜帶耳念珠菌，皮膚、呼吸道等都可能是其入侵渠道，“對(duì)耳念珠菌的研究從2016年才開始明顯增加，相關(guān)基礎(chǔ)研究還比較淺，關(guān)于入侵途徑，現(xiàn)在還沒(méi)有一個(gè)確切的結(jié)論。”

美國(guó)疾控中心的研究人員原本猜測(cè)，耳念珠菌可能起源于亞洲，并傳播到全球，但當(dāng)對(duì)比來(lái)自印度、巴基斯坦、委內(nèi)瑞拉、南非和日本的耳念珠菌樣本基因時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)它們的起源并不在一個(gè)地方?！都~約時(shí)報(bào)》報(bào)道稱：基因組測(cè)序顯示，這種真菌存在四種不同版本，且彼此差異較大，以至于研究人員猜測(cè)，這些菌株在數(shù)千年前就已經(jīng)分化，同時(shí)在四個(gè)不同的地方從無(wú)害的環(huán)境菌株中脫穎而出，成為耐藥病原體。

韓國(guó)醫(yī)生李偉橋通過(guò)對(duì)既往病歷的回顧性檢測(cè)，追溯到目前最早的感染病例，出現(xiàn)在1996年，由于當(dāng)時(shí)檢驗(yàn)水平有限等原因，耳念珠菌被誤診為另一種真菌“希木龍念珠菌”。這一結(jié)論在尚紅團(tuán)隊(duì)得到了驗(yàn)證，通過(guò)對(duì)2016年4月至2017年10月期間該院15位住院患者臨床標(biāo)本的重新鑒定，原本被誤診為“希木龍念珠菌”的病例均為耳念珠菌感染。

杰克·梅斯對(duì)耐藥真菌的出現(xiàn)提出了新的看法。他曾到美國(guó)疾控中心分享研究成果，認(rèn)為是農(nóng)作物大量使用殺菌劑導(dǎo)致了抗藥性真菌的發(fā)展。廖萬(wàn)清則給出了另一種解釋。“隨著免疫抑制劑廣泛應(yīng)用于器官移植患者；侵入性檢查或治療的日益增多；廣譜抗生素的濫用以及其他疾病如HIV感染、糖尿病等發(fā)病率的逐年上升，新的致病真菌不斷出現(xiàn)。”

對(duì)此，廖萬(wàn)清解釋說(shuō)，雖然抗生素只針對(duì)細(xì)菌，但會(huì)造成菌群平衡失調(diào)，且隨著抗真菌藥物使用的增多，原本不耐藥的真菌(如白念珠菌)被壓制后，耐藥的耳念珠菌就成了優(yōu)勢(shì)菌種，它對(duì)人體的破壞性也逐漸顯現(xiàn)。

上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室近年來(lái)多次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了既往非致病真菌首次引起人類感染的病例，如指甲隱球菌引起腦膜炎等。“現(xiàn)代醫(yī)療延長(zhǎng)了患者壽命，使真菌感染的可能成為現(xiàn)實(shí)。同時(shí)，這樣的感染可能原本就有，隨著檢驗(yàn)技術(shù)的提高，逐漸被科研人員發(fā)現(xiàn)。”廖萬(wàn)清解釋說(shuō)，“現(xiàn)有的有效抗真菌藥物相對(duì)有限，由于真菌細(xì)胞與人體細(xì)胞類似，都是真核細(xì)胞，抗真菌藥物的研發(fā)比抗細(xì)菌藥物更難，因此臨床醫(yī)生在應(yīng)用時(shí)應(yīng)盡可能根據(jù)藥敏結(jié)果選擇藥物，避免抗真菌藥物的濫用，減少多重耐藥真菌的出現(xiàn)。”

耳念珠菌的來(lái)源目前還不明確，是環(huán)境真菌還是人體共生菌，也不清楚。研究人員普遍認(rèn)為，這是新近進(jìn)化出來(lái)的、快速適應(yīng)人體宿主環(huán)境能力的新物種，主要引起血液感染，死亡率高達(dá)60%。與耳念珠菌的神秘來(lái)源相比，阻斷其傳播的現(xiàn)實(shí)手段似乎更為迫切。

防御措施

美國(guó)疾控中心設(shè)有真菌部門，在其官網(wǎng)上，詳細(xì)介紹了預(yù)防耳念珠菌的措施和指導(dǎo)性用藥建議，并明確提出，如果醫(yī)療機(jī)構(gòu)或?qū)嶒?yàn)室懷疑有耳念珠菌感染病例，應(yīng)立即聯(lián)系地方公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和疾控中心，尋求指導(dǎo)。

家庭常用的消毒方法如開水消毒等，對(duì)耳念珠菌根本不起作用。不過(guò)，黃廣華強(qiáng)調(diào)說(shuō)，耳念珠菌對(duì)健康人不會(huì)造成太大影響，真菌感染主要發(fā)生醫(yī)院內(nèi)，集中在免疫力低下的人群，如ICU病房。美國(guó)的大規(guī)模流行也都是在院內(nèi)發(fā)生的。

“我們一直在呼吁，警惕超級(jí)真菌的潛在威脅，早發(fā)現(xiàn)、早隔離、早治療，”廖萬(wàn)清告訴《中國(guó)新聞周刊》，2017年起，廖萬(wàn)清團(tuán)隊(duì)發(fā)表了數(shù)篇文獻(xiàn)呼吁對(duì)耳念珠菌的重視和預(yù)防。為應(yīng)對(duì)這一新出現(xiàn)的公共衛(wèi)生問(wèn)題，4月9日上午，中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院專門舉辦了研討會(huì)，黃廣華應(yīng)邀前來(lái)，向醫(yī)生們介紹了耳念珠菌的最新研究進(jìn)展。

黃廣華本人也曾組織多位相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者，與《菌物學(xué)報(bào)》合作，在2018年10月出了一期關(guān)于病原真菌的?？?。“真菌感染已成為全世界臨床上面臨的嚴(yán)重問(wèn)題，是人類健康不容忽視的殺手，但中國(guó)對(duì)真菌感染的臨床和基礎(chǔ)研究明顯落后于細(xì)菌和病毒感染領(lǐng)域，相關(guān)研究獲得的資助也非常有限。”?？男蛭闹袑懙?。

全世界每年真菌引起的淺部感染人數(shù)超過(guò)3億，在免疫缺陷人群中，真菌引起的致命性深部器官或血液感染達(dá)250萬(wàn)例以上，致死率超過(guò)50%。然而，公眾和科研主管部門對(duì)病原真菌感染的認(rèn)知卻非常有限。多位檢驗(yàn)科醫(yī)生表示，臨床醫(yī)生對(duì)真菌感染的了解明顯少于細(xì)菌和病毒感染，很多人至今還沒(méi)聽說(shuō)過(guò)耳念珠菌的存在。

臨床上如果不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)、預(yù)防和控制耳念珠菌的感染和傳播，導(dǎo)致爆發(fā)性流行，其后果難以想象。基于中國(guó)各級(jí)醫(yī)院的現(xiàn)有條件，設(shè)計(jì)一種簡(jiǎn)單、低成本的檢測(cè)技術(shù)，似乎是一種現(xiàn)實(shí)可行的考慮。

廖萬(wàn)清團(tuán)隊(duì)與荷蘭皇家科學(xué)院聯(lián)合開發(fā)了兩套針對(duì)耳念珠菌的診斷方法，一是針對(duì)沒(méi)有質(zhì)譜儀的單位和國(guó)家，搭建一個(gè)只需幾萬(wàn)元的檢測(cè)平臺(tái)；第二種方法是，跳過(guò)培養(yǎng)步驟，避免人為漏檢，直接對(duì)抽血樣本進(jìn)行檢測(cè)。目前，兩項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)完成實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證，但是國(guó)內(nèi)臨床病例過(guò)少，暫時(shí)無(wú)法進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

4月11日，國(guó)家衛(wèi)健委抗菌藥物臨床應(yīng)用與細(xì)菌耐藥評(píng)價(jià)專家委員會(huì)辦公室主任徐英春回應(yīng)稱，耳念珠菌在中國(guó)發(fā)生仍屬個(gè)案，且耐藥情況不嚴(yán)重，截至目前，我國(guó)尚未見(jiàn)耳念珠菌感染導(dǎo)致死亡的病例報(bào)道。

徐英春還表示，耳念珠菌流行具有地域性差異；該病原真菌在世界范圍的出現(xiàn)，提醒在中國(guó)確實(shí)應(yīng)該重視病原性真菌及其所致感染的防治；在進(jìn)行監(jiān)測(cè)和防控方面的工作時(shí)，一定要按照規(guī)范的方法對(duì)病原性真菌做出準(zhǔn)確的菌種鑒定和藥物敏感性測(cè)定。