王鑫(左)與論文第一作者、博士生趙依妮在實(shí)驗(yàn)室討論。(廈門大學(xué)供圖)
東南網(wǎng)6月6日?qǐng)?bào)道(通訊員 曾文萃 記者 劉瑋)近日,廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所、細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王鑫教授團(tuán)隊(duì)在《自然·神經(jīng)科學(xué)》期刊上發(fā)表的成果,修正了經(jīng)典的“淀粉樣蛋白學(xué)說”,并提出阿爾茨海默病的治療新靶點(diǎn)。
“阿爾茨海默病”(俗稱“老年癡呆”)是癡呆的最常見類型,全球每3秒就新增一位阿爾茨海默病患者,我國約有1000萬人患病。找到阿爾茨海默病的有效療法,是科學(xué)界的一大難題。
一直以來,β-淀粉樣蛋白(簡(jiǎn)寫為“Aβ”)在腦內(nèi)堆積被認(rèn)為是導(dǎo)致阿爾茨海默病的主要病因。因此,學(xué)術(shù)界和制藥企業(yè)針對(duì)Aβ展開了海量的研究。但事實(shí)證明,靶向Aβ治療藥物的失敗率極高。阿爾茨海默病患者始終面臨缺少有效治療方法的困境。
40多年的“碰壁”,讓科學(xué)家們對(duì)淀粉樣蛋白學(xué)說和衍生的干預(yù)策略進(jìn)行了深入反思。最近,廈門大學(xué)王鑫教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)歷時(shí)4年多的研究,鑒定出了另一個(gè)對(duì)阿爾茨海默病至關(guān)重要的病理因子——β2-微球蛋白(簡(jiǎn)寫為“B2M”),這可能成為阿爾茨海默病的治療新靶點(diǎn)。
其實(shí),早在研究初期,該團(tuán)隊(duì)圍繞B2M研究的疾病,并非阿爾茨海默病,而是唐氏綜合征。“我們實(shí)驗(yàn)室主要研究唐氏綜合征,而唐氏患者有一個(gè)特點(diǎn),就是他們?cè)?0歲以后,腦部都會(huì)出現(xiàn)和阿爾茨海默病患者一樣的特征,包括淀粉樣斑塊。因此我們?cè)谘芯刻剖暇C合征的同時(shí),也尤其關(guān)注阿爾茨海默病。”王鑫介紹道。
今年3月,該團(tuán)隊(duì)在國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表的一篇論文闡釋了外周血中的B2M能夠穿過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),損傷神經(jīng)元突觸功能,這可能是唐氏綜合征等多種認(rèn)知障礙疾病的病理機(jī)制。在該研究的基礎(chǔ)上,團(tuán)隊(duì)同步開展了B2M對(duì)阿爾茨海默病的致病機(jī)理研究。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),在阿爾茨海默病患者腦組織中,B2M可以和Aβ結(jié)合并加重其神經(jīng)毒性,導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變和認(rèn)知損傷。
通過靶向清除B2M,或干擾B2M與Aβ的結(jié)合,就可以顯著逆轉(zhuǎn)患病小鼠的認(rèn)知缺陷。這具體表現(xiàn)在“水迷宮”實(shí)驗(yàn)中,患病小鼠因?yàn)閷W(xué)習(xí)記憶缺陷,而無法通過行為學(xué)測(cè)試,但一旦清除了患病小鼠體內(nèi)的B2M,它就可以達(dá)到普通小鼠的學(xué)習(xí)記憶水平。
“也就是說,之前我們都以為淀粉樣蛋白產(chǎn)生神經(jīng)毒性是Aβ的‘獨(dú)角戲’,實(shí)際上是Aβ和B2M的‘雙人舞’。”王鑫說。該研究重新檢視了淀粉樣蛋白學(xué)說,并對(duì)Aβ的神經(jīng)毒性理論做出了重要的補(bǔ)充。相比起Aβ,B2M還有個(gè)特點(diǎn),那就是它可以在血液和腦部之間“穿梭自如”。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,通過靜脈注射較少量抗體清除血液B2M,就可以有效改善阿爾茨海默病小鼠模型的認(rèn)知功能,且避免了大劑量抗體治療引起的腦炎和腦出血問題。
“就好像頭痛不一定醫(yī)頭,遠(yuǎn)水也可以救近火。”王鑫說道。該團(tuán)隊(duì)始終相信,以唐氏綜合征為切入點(diǎn),去尋找阿爾茨海默病的治療方案,或許是一條全新的賽道。王鑫表示:“我們希望通過挖掘唐氏致病機(jī)理這個(gè)‘寶藏’,從中找到可能同時(shí)治療兩種疾病的方法。”
責(zé)任編輯:唐秀敏
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